如何安全停用苯二氮卓类药物？

苯二氮卓类药物1960年上市，1977年全球处方量第一，至今仍是最常用药物之一。目前市面上约有35种BZD衍生物，其中21种在全球范围内获批准。苯二氮卓类药物可用于几种适应症，包括焦虑、睡眠障碍、癫痫发作，以及酒精戒断等。2008年，美国18-80岁的大多数成年人中，约有5.2％使用苯二氮卓类药物，其中最高的是65-80岁的年龄组（JAMA Psychiatry, 2015; 72:136-142）。

苯二氮卓类药物的戒断症状

苯二氮卓类药物的长期使用与许多风险有关，包括药物依赖性和潜在的滥用风险，以及过度镇静，认知功能障碍，记忆障碍和跌倒。

长期使用苯二氮卓类药物的撤药可能与明显的戒断症状有关，包括焦虑、烦躁不安、震颤、出汗、激越、失眠或癫痫发作，特别是当苯二氮卓类药物使用超过8周时（Current Psychiatry. 2012; 11:55-64; Am J Psychiatry. 2004; 161:332; Behav Res Tger, 2005; 43:1-14）。戒断的风险因素包括使用苯二氮卓类药物超过1年、高剂量，以及使用短或中等半衰期的药物。

如果没有用正确的方法停用苯二氮卓类药物，精神病症状（即焦虑或失眠的反弹）可能比治疗前更加严重，而且持续时间也更长。因此，需要仔细考量苯二氮卓类药物撤药方案，以尽量减少与戒断有关的不良事件。

苯二氮卓类药物的撤药应该“私人定制”，考虑苯二氮卓类药物治疗的持续时间、药物的半衰期、戒断症状的可能性和总日剂量。对于半衰期短的苯二氮卓类药物（即阿普唑仑、氯硝西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮），戒断症状可能持续1-2天，而半衰期较长的苯二氮卓类药物（即氯氮卓、地西泮、氟西泮）则可能持续3-7天。

下表为常用苯二氮卓类药物的达峰时间和半衰期。

IV =静脉注射；SL =舌下

苯二氮卓类撤药的几个原则

医生应缓慢减小药物剂量，并逐渐递减。有的专家建议每2周减少初始剂量约25％，直到达到最低剂量（Current Psychiatry. 2012; 11:55-64; Am J Psychiatry. 2004; 161:332; Behav Res Tger, 2005; 43:1-14）。还有建议第一周减少总日剂量的25%，第二周再减少约25%，以后每周减少约10%，直至最终停药（Current Psychiatry. 2012; 11:55-64）。医生应考虑在高剂量时适度减小剂量，而在较低剂时需更缓慢，以防止出现过度戒断症状（CNS Drug. 2009; 23.1:19-34）。

在随机对照试验中，没有哪个停药策略更有优势。尽管如此，荟萃分析表明，干预措施和逐渐减小剂量的策略其有效性要优于常规护理中的撤药方案（Addiction. 2009; 104:13; Br J Psychiatry. 2006; 189:213）。对于逐渐减药方案停药失败的患者，可以再次减缓停药速度，用超过6个月的时间停药（CNS Drug. 2009; 23.1:19-34）。

不管选择哪种停药方案，医生应该在这一过程中考虑使用认知行为疗法，以提高成功的可能性。在一项对照试验中，研究发现，苯二氮卓类药物逐渐停药联合认知行为治疗与单独采用逐渐停药的策略相比，前者明显优于后者，且受益长达1年（CMAJ. 2003; 169:1015）。

采用多学科方法有助于进一步减少苯二氮卓类药物的使用。已经证实丙咪嗪、曲唑酮、卡马西平和丙戊酸等药物有增效作用（CNS Drug. 2009; 23.1:19-34）。最近，普瑞巴林作为一种辅助治疗手段，已被证明对苯二氮卓类戒断症状具有良好的有效性和耐受性（Eur. Psychiatry. 2012; 27:301）。

患者教育对于苯二氮卓类药物的停药也至关重要。应该向接受苯二氮卓类药物减量策略的患者传播如何采用非药物治疗焦虑症和失眠症状的方法。家庭和朋友可以鼓励和支持患者。需要让患者及其亲属了解苯二氮卓类药物撤药过程中可能会出现的戒断症状。建议患者改变生活方式，如定期锻炼和规律的生活。避免酒精使用，有些患者在减药过程中会用酒精作为镇静剂的替代品。避免患者服用兴奋剂，如咖啡因和尼古丁，这可能导致焦虑和失眠症状的恶化。

总之，医生应该根据每名患者的情况设计合理的撤药方案，综合考虑患者接受苯二氮卓类药物治疗的时间以及相应试剂的药代动力学和药效学特征，提高撤药的成功率。在撤药过程中使用认知行为治疗，并且可以考虑使用辅助性药物治疗。 

参考文献

Chronic Benzodiazepine Pharmacotherapy: How Difficult to Discontinue? Sarah T. Melton, Pharm D. Medscape

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